El club se estrenó como local en la máxima categoría frente al Sporting Club de Huelva en la Ciudad Deportiva de Valdebebas con una victoria por 3-0, la primera en la élite española. Reforzado el equipo con jugadoras internacionales como las suecas Kosse Asllani y Sofia Jakobsson -ambas medalla de bronce en el Mundial de Francia 2019-, a las ya integrantes y consolidadas Malena Ortiz, Patri Carballo o Gema Prieto y promesas como Lorena Navarro, María Portolés o Ariana Arias, por mencionar algunas, lucharon por el objetivo de mantener la categoría y consolidarse en la élite nacional. A ella se incorporaron numerosas jugadoras de gran proyección en España, con el objetivo de ser cuanto antes uno de los equipos referentes del país.
Aún acoplando las últimas incorporaciones y fundamentos de base, encajó dos nuevas derrotas denotando la dificultad y trabajo que definirá la temporada y el objetivo de la permanencia. 450 goles tras marcharse del club al final de la temporada 2017-18 con una trayectoria histórica en el club. En marzo de 2017 inició la recta final de las Eliminatorias rumbo al mundial de Rusia 2018 con las fechas 13 y 14 donde en la décimo tercera jornada, equipaciones de fútbol baratas Uruguay recibió en casa la visita de Brasil en Montevideo donde Uruguay cayó goleado en casa por 1-4 con goles de Neymar y una tripleta de Paulinho mientras Edinson Cavani marcaría el descuento.
Las otras goleadoras del encuentro fueron la ya mencionada Jessica Martínez y Kosse Asllani, ambas a pase de Jakobsson, quien se situó como máxima asistente del equipo con tres pases de gol en los dos partidos disputados, para participar en todos los goles del equipo hasta la fecha. Sí se produjo el hecho en la jornada siguiente cuando Asllani cabeceó un centro de Kenti Robles para anotar el 0-1 del encuentro frente al Valencia Club de Fútbol que finalizó con empate a un gol en la Ciudad Deportiva de Paterna.
Fue por tanto la primera oportunidad en la que el club tuvo dos secciones profesionales en las respectivas máximas categorías del fútbol español. Pese a reconducir la situación en el campeonato de liga con beneficios resultadistas, en competición internacional no se suplieron esas carencias y firmó el peor arranque del equipo en la Liga de Campeones, camisas de futbol tras no ganar ninguno de los dos primeros partidos disputados por primera vez en su historia. Liga de Campeones por primera vez en su historia. Fue la primera victoria frente a «las colchoneras», por 0-1, merced a un tanto de Jakobsson y las destacadas paradas de Misa Rodríguez.
En septiembre de ese mismo año 1944 nace el CD Mestalla, equipo filial del club que tendría un veloz crecimiento, ya que solo ocho años después, en 1952, fue el primer equipo filial del fútbol español en conseguir un ascenso a Primera, aunque tanto el presidente del club (Luis Casanova) como el presidente del equipo filial (Federico Blasco) renunciaron voluntariamente al ascenso por no competir contra el equipo matriz. Fue incrementando su valor hasta ser la primera entidad deportiva no solo de fútbol sino de cualquier deporte del mundo en 2015 y 2016, superando a otras sociedades norteamericanas que se antojaban inalcanzables, con un valor de 2 990 millones de euros.
Durante la temporada 2009-10, el club ingresó 150 millones de euros a través de la venta de entradas, cantidad más alta en el fútbol hasta la fecha, que junto a otros ingresos permite que pueda asumir ser una de las entidades con una factura salarial más alta (ascendió a 169 millones de euros en 2010). Con el devenir de las temporadas se ajustó a los requisitos UEFA y situó dichos gastos muy por debajo del 70% recomendado por el organismo para considerar que posee una buena salud financiera, mejorando las prestaciones de clubes como el F. C. Barcelona, Manchester City F. C., Arsenal F. C. o Manchester United F. C. por citar algunos.
Fue bajo la primera presidencia de Florentino Pérez (2000-06) en la que el club estableció unos nuevos parámetros de dirección con los objetivos de convertirse en el club de fútbol profesional más valioso del mundo tanto deportiva como económicamente. Todo esto implica, no una deuda sino una posición de liquidez neta, o que cualquier otro tipo de deuda del club (bruta) es asumible en parámetros de solvencia gracias a su patrimonio y tesorería.
Lo repetimos una vez más: el calvo de la saga Fast & Furious nos parece un tipo con talento que se toma muy en serio lo que hace. La ciudad había revalorizado previamente los terrenos indicados según un nuevo plan de desarrollo aprobado por todos los estamentos competentes, un movimiento que a su vez aumentó su valor. Además, los beneficios de la venta se usaron para construir otro complejo deportivo de formación de vanguardia en las afueras de la ciudad, la citada zona de Valdebebas, denominada como Ciudad Real Madrid. Además, existía un problema añadido: las selecciones debían llevar un parche de la FIFA en la manga, así que la presencia de esta parte de la camiseta era obligatoria.
En una liga en la que el primer puesto era irremediable para el F. C. Barcelona, las madrileñas lucharon por una de las dos restantes plazas de acceso a la Liga de Campeones. El equipo dirigido por Unai Emery logró disputar cada temporada la Liga de Campeones, mientras el club incorporaba futbolistas jóvenes o poco conocidos que hacían disminuir el nivel de la plantilla. La gestión se vio afectada a finales del ejercicio debido a la pandemia de COVID-19 cuyos efectos en la ciudadanía repercutieron en las economías, afrontando el club una etapa de austeridad con medidas extraordinarias para evitar tener pérdidas.